En su origen Lavapiés fue la judería o barrio judío de la ciudad. La actual Iglesia de San Lorenzo ocupa el solar que antaño ocupaba la sinagoga, que se comunicaba con la plaza de Lavapiés a través de la calle que hoy se llama de la Fe, llamada entonces calle de la Sinagoga. A partir de 1391 se reconstruyó la aljama y, por orden de los Reyes Católicos, fue rodeada de una muralla que cerraba sus puertas al anochecer. El motivo, según los historiadores, era proteger a sus habitantes más que aislarlos, pues la relación entre la judería y el concejo era por entonces excelente.[cita requerida] El mismo año de 1391 la judería sufrió un pogromo; las mayores matanzas de judíos fueron en las actuales calles de la Fe, Salitre, Ave María, Sombrerete y Jesús y María.
Muchas familias judías vivieron en el barrio de Lavapiés hasta los días de la expulsión, en 1492. Sólo algunos judíos madrileños notables (especialmente los médicos) estaban autorizados a vivir fuera de Lavapiés, para que pudiesen auxiliar a sus enfermos durante la noche. La expulsión decretada por los Reyes Católicos dejó a Lavapiés y a Madrid sin judíos. Muchos años después, llegarían de nuevo algunos judíos de Lisboa, Egipto, Túnez y otros lugares de África.
Cerca de la calle del Salitre, en la ladera de Buena Vista, mirando al Santuario de Atocha, aparecieron vestigios de lo que pudo ser un cementerio hebreo (ya que no se encontraron en él objetos cristianos) previo a la expulsión de 1492.
Parece que el nombre de Lavapiés podría proceder de una fuente que había en la plaza, donde se hacía el lavado ritual de los pies antes de acudir al templo. En cualquier caso, sí es cierto que en la plaza hubo una importante fuente hasta finales del siglo XIX. Lavapiés es el nombre original del barrio: la denominación El Avapiés, antigua, es en realidad una ultracorrección de Lavapiés, nombre más antiguo que el anterior.
La denominación manolo y manola que se da a los castizos madrileños procede de Lavapiés, y se dice que tiene su origen en la profusión del nombre Manuel, con el que se bautizaron muchos judíos para escapar a la expulsión en 1492. Los manolos rivalizaban con los chulapos y chulapas, procedentes éstos del barrio de Malasaña. Hoy en día se suelen emplear ambos términos indistintamente para referirse a la gente vestida con el atuendo tradicional madrileño.
